“酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的出现使费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病（Ph+ ALL）患者疗效及预后得到显著提高。”中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）儿童血液病诊疗中心主任竺晓凡教授对人民日报健康客户端表示，“然而在当前TKI耐药已经成为导致Ph+ ALL儿童患者治疗失败的重要因素之一，因此临床上急需新一代药物来提高这部分患者的疗效。”
中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）儿童血液病诊疗中心主任竺晓凡教授
改善复发和耐药，第三代TKI提升Ph+ ALL生存率
(资料图片)
急性淋巴细胞白血病（ALL）是最常见的一种儿童期恶性肿瘤，其中费城染色体阳性（Ph+）ALL是一种常见亚型。“BCR-ABL融合基因是Ph+ ALL较为重要的致病基因。”竺晓凡教授介绍，Ph+ ALL具有发病年龄较大，起病时白细胞数较高、随年龄增长发病呈升高趋势等特点，同时也是预后最恶劣的白血病类型之一。
“在TKI问世之前，Ph+ALL患者的长期生存率很低。”竺晓凡教授特别指出，针对靶向BCR-ABL融合基因的TKI类药物出现后，使Ph+ ALL患者疗效及预后得到显著提高。以往化疗包括骨髓移植，只有40%-60%的长期生存率疗效，提升至不做骨髓移植有60%-70%的患者可以实现无病生存。
然而竺晓凡教授也坦言，目前频繁复发和耐药仍然是临床治疗上面临的严峻挑战。根据研究表明，虽然第二代TKI比第一代TKI治疗的生存率提高近一倍，总生存率（OS）大概近80%，还是有三成左右的患儿最终治疗失败复发，导致死亡。
在国外的临床指南当中，第三代TKI已成为Ph+ ALL患者的诱导治疗、巩固治疗和维持治疗的推荐用药之一。在我国，亚盛医药的原创1类新药，口服第三代TKI奥雷巴替尼（耐立克®）成为国内首个且唯一获批上市的第三代BCR-ABL抑制剂，而且具有全球“同类最佳”潜力。在2021年11月获得国家药监局批准上市，用于治疗任何TKI耐药、并伴有T315I突变的慢性髓细胞白血病慢性期或加速期成年患者。
“虽然在我国，还没有第三代TKI获批治疗Ph+ ALL的适应症，不过奥雷巴替尼已获得《CSCO恶性血液病诊疗指南》推荐，用于治疗Ph+ ALL患者。”竺晓凡教授指出。
解决临床痛点，支持国产儿童创新药研发
竺晓凡教授和团队开展了一项奥雷巴替尼治疗Ph+ ALL儿童患者回顾性研究，研究数据表明，在5例可评估的病例中，有4例达到分子微小残留病（MRD）阴性的完全缓解，其中2例是单药治疗达到了分子MRD阴性。此外，奥雷巴替尼还显示出具有防治中枢神经系统白血病的潜力。这项成果发表在了最新的国际血液学专业期刊《临床淋巴瘤、骨髓瘤和白血病》上。
“这意味着，作为第三代TKI，奥雷巴替尼在复发性Ph+ ALL儿童患者中具有显著的有效性和良好的安全性。”竺晓凡教授解读道，以往这些患者属于无药可医，这项研究的结果给患者后期治疗带来了特别大的希望，同时又给后续治疗创造类很好条件。
由于第三代TKI目前在国内获批的适应症有限，有些患者会通过不同途径去获得类似的药物，比如通过代购购买境外所谓的“特效药”或者其他国家的仿制药。“这极其容易造成药物滥用。”竺晓凡教授强调，在不符合适应症的前提下用药，或者长期服药又没有医生的专业指导，很可能出现不良反应而得不到及时的管理和干预，甚至影响患者后续造血干细胞移植或者其他治疗。
为了加速拓展适应症的批准，在我国，奥雷巴替尼治疗Ph+ALL儿童患者的I期临床试验正在开展，目前入组的患者都获得了较好的缓解。竺晓凡教授呼吁，希望有需求的患者能够积极参与临床试验。
自2015年以来，国家有关部委多次发布鼓励儿童药物研发，加快儿童专用药优先审批审批的鼓励政策。2019年至今，我国已获批的儿童用药数量达192个，且获批数量逐年递增，
“临床试验都是从成人开始再到儿童，摸索了安全性才能在儿童上再做尝试，因此尤其是儿童药物的临床试验仍然面临很大的限制。”竺晓凡教授指出，鼓励和支持儿童创新药的研发，进一步畅通优先审评通道，才能切实让更多儿童患者获益。
责编：王卓
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